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La inhibición de BRD4 promueve la apoptosis inducida por TRAIL mediante la supresión de la actividad transcripcional de NF-κB en NSCLC

El ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) y los anticuerpos agonistas contra los receptores de muerte TRAIL (DR) pueden inducir la apoptosis preferentemente en células tumorales, mientras que no causan prácticamente ningún daño a las células normales. Sin embargo, su potencial terapéutico está limitado por la resistencia que se produce en las células tumorales, junto con la mayoría de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).

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Por lo tanto, la elucidación de las dianas moleculares y vías de señalización responsables de la resistencia TRAIL es crucial para el diseño de métodos terapéuticos eficaces para los cánceres resistentes TRAIL. En el presente estudio, hemos demostrado que la inhibición de la proteína 4 que contiene bromodominio (BRD4) o el knock-down genético de BRD4, un lector epigenético y coactivador de la transcripción, puede sensibilizar a las células de cáncer de pulmón a TRAIL. Esta sensibilización se produce en un método dependiente de la caspasa.

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La inhibición de BRD4 por el inhibidor de molécula pequeña (+)-JQ-1 y el knock-down genético de BRD4 pueden cada uno reclutar el FADD y activar las caspasas. La sensibilización no reguló los receptores de muerte DR4 y DR5. Además, la inhibición de BRD4 puede bloquear la activación de IKK inducida por TRAIL suprimiendo el ejercicio transcripcional de NF-κB. Estos hallazgos señalan que concentrarse en el remedio de mezcla con TRAIL y BRD4 inhibidores generalmente es una técnica prometedora para vencer la resistencia TRAIL en NSCLC.

BRD4 inhibition promotes TRAIL-induced apoptosis by suppressing the transcriptional activity of NF-κB in NSCLC

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Posición de Dot1L y la metilación de H3K79 en la regulación de la hipermutación somática de los genes de inmunoglobulina

La hipermutación somática (SHM) y la recombinación por cambio de clase (CSR) de los genes de inmunoglobulina (Ig) permiten a los linfocitos B fabricar anticuerpos que nos defienden frente a todo tipo de patógenos. La SHM está mediada por la desaminasa inducida por activación (AID), se produce con una frecuencia 1.000.000 de instancias mayor que otras mutaciones en el genoma de los mamíferos y se limita esencialmente a las áreas variable (V) y de intercambio (S) de los genes Ig.

Utilizando la línea celular de linfoma de Burkitt humano Ramos, descubrimos que H3K79me2/tres y su metiltransferasa Dot1L son más abundantes en el área V que en el área fija (C), que no soporta la mutación. En las principales células B de ratones ingenuos examinadas ex vivo, la modificación H3K79me2/tres aparece de forma constitutiva en el donante Sμ y es inducible en el receptor Sγ1 tras la estimulación CSR.

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El knockout y la inhibición de Dot1L en células Ramos reduce considerablemente la mutación del área V y la abundancia de H3K79me2/tres en el área V y está relacionado con una disminución de la polimerasa II (Pol II) y su tipo fosforilado S2 en el locus IgH. Knockout de Dot1L, además, disminuye la abundancia de BRD4 y CDK9 (una subunidad de la P-TEFb avanzada) en el área de V, y que se acompaña de disminución de transcripciones nacientes en todo el IgH gen.

La terapia con JQ1 (inhibidor de BRD4) o DRB (inhibidor de CDK9) disminuye el SHM y la abundancia de Pol II S2P en el locus IgH. Dado que todos estos componentes desempeñan una tarea en la elongación de la transcripción, nuestra investigación refuerza el concepto de que el contexto de la cromatina y la dinámica de la transcripción son importantes para el SHM.

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Carcinoma NUT torácico: opciones patológicas generalizadas independientemente de la variedad de muestras científicas

El carcinoma NUT (NC), anteriormente conocido como carcinoma NUT de la línea media, es un cáncer poco frecuente y muy agresivo. Se caracteriza genéticamente por la presencia de un reordenamiento cromosómico adquirido del gen NUTM1 (NUclear protein in Testis Midline carcinoma member of the family 1) en el cromosoma 15q14 con un miembro del gen familiar de la proteína que contiene bromodominio (BRD), a menudo BRD4.

Aunque se ha descrito principalmente en la cabeza, el cuello y el mediastino de personas jóvenes, en la actualidad se ha establecido que el CN surge en varios sitios de pacientes de todas las edades, sin predilección por el sexo. Es muy probable que la NC esté infradiagnosticada debido, por un lado, a la falta de experiencia de clínicos y patólogos y, por otro, a una presentación histológica inespecífica.

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Como es indistinguible de otros carcinomas poco diferenciados, los patólogos deberían tener en cuenta la NC como pronóstico diferencial de cualquier tumor poco diferenciado. En la actualidad, el análisis se realiza simplemente mediante inmunohistoquímica, utilizando un anticuerpo monoclonal NUT extremadamente delicado y particular.

Independientemente de la quimio o quimiorradioterapia, el pronóstico de este tumor sigue siendo muy malo. Aquí presentamos una colección de tres casos de CN con manifestaciones científicas y patológicas totalmente diferentes, con la intención de llamar la atención sobre algunas opciones morfológicas frecuentes que pueden ayudar a clínicos y patólogos a considerar esta entidad poco común.

Rat Cholesterol ELISA ELISA
E01A11128 BlueGene
Goat Cholesterol ELISA ELISA
E01A46041 BlueGene
Mouse Cholesterol ELISA ELISA
E01A19869 BlueGene
Human Cholesterol ELISA ELISA
E01A2368 BlueGene
Sheep Cholesterol ELISA ELISA
E01A98335 BlueGene

Suministro mediado por anticuerpos de degradadores quiméricos de BRD4. Mitad 2: Mejora del Ejercicio de Antiproliferación In Vitro y de la Eficacia Antitumoral In Vivo

Los compuestos heterobifuncionales que dirigen la ubiquitinación de proteínas intracelulares en un método focalizado a través de ubiquitina ligasas cooptadas tienen un potencial monumental para remodelar el sector de la química medicinal. Estas moléculas quiméricas, normalmente denominadas quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs) en la literatura química, permiten la degradación dirigida de proteínas particulares a través de su camino hacia el proteasoma móvil.

En este informe, describimos la segunda sección de nuestro análisis centrado en la exploración de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), que incorporan entidades quiméricas degradadoras dirigidas a BRD4. Hacemos uso de un nuevo fragmento de unión BRD4 dentro del desarrollo de las cargas quiméricas ADC que es considerablemente más fuerte que la entidad correspondiente utilizado en nuestra investigación preliminar.

Rat Cholesterol ELISA ELISA
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Goat Cholesterol ELISA ELISA
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Los conjugados de anticuerpos degradadores de BRD4 resultantes muestran una degradación de BRD4 potente y dependiente del antígeno y acciones antiproliferación en experimentos basados en células. Una serie de ADCs que llevan quimérico BRD4-degradador de cargas útiles, además, muestran robusto, dependiente de antígeno eficacia antitumoral en las evaluaciones de xenoinjerto de ratón que hacen uso de una serie de totalmente diferentes modelos tumorales.

Suministro mediado por anticuerpos de degradadores quiméricos BRD4. Mitad 1: Exploración del enlazador del anticuerpo, la carga útil y las propiedades moleculares de la carga útil
Los impactos orgánicos y medicinales de las quimeras de proteólisis-objetivo (PROTACs) y moléculas quiméricas asociadas que impactan la degradación intracelular de proteínas objetivo a través de la ubiquitinación mediada por ubiquitina ligasa continúan desarrollándose. Sin embargo, estas entidades quiméricas son compuestos comparativamente masivos que siempre poseen rasgos moleculares que pueden comprometer la biodisponibilidad oral, la solubilidad y/o las propiedades farmacocinéticas in vivo.

antibody
Omnimabs
Stepped Micro Tip (includes Interface Washers)
0-120-0005 Biologics
Tapered Micro Tips
0-120-0007 Biologics
Tapered Micro Tips 5 mm Diameter Tapered Titanium Micro Tip
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10 mm Diameter Solid Titanium Tip
0-120-0009 Biologics

Por este motivo, hemos explorado la conjugación de estas moléculas con anticuerpos monoclonales utilizando técnicas desarrolladas inicialmente para cargas útiles citotóxicas, con el fin de ofrecer opciones de suministro alternativas para estos nuevos agentes. En este informe, describimos la sección primaria de nuestro crecimiento sistemático de conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) derivados de la proteína 4 que contiene bromodominio (BRD4)-objetivo quimérico degradador entidades.

Mostramos el suministro dependiente de antígeno de las cargas útiles degradador a PC3-S1 células de cáncer de próstata más junto con los impactos asociados en la transcripción de MYC y BRD4 intracelular rangos. Estos experimentos culminan con la identificación de 1 conjugado degradador, que muestra resultados antiproliferación dependiente de antígeno en células de cáncer de próstata LNCaP.

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El mieloma (MM) es una neoplasia hematológica producida por un crecimiento clonal de células plasmáticas y caracterizada por la fabricación y secreción irregular de anticuerpos monoclonales. Esta patología muestra una heterogeneidad ilimitada derivada no sólo de alteraciones genéticas, sino también de una serie de desregulaciones epigenéticas. Aquí ofrecemos pruebas de que Che-1/AATF (Che-1), un interactor de la ARN polimerasa II, promueve la proliferación del MM afectando a la construcción de la cromatina y manteniendo la expresión génica mundial.

Fuentes :

  1. Gentaur
  2. NCBI
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